D vitaminin üreme sistemi üzerine olan etkileri

Doç Dr. Cemil KAYA Kadın Hastalıkları, Tüp Bebek, Yüksek Riskli Gebelik, İnfertilite, Laparaskopik Cerrahi
D vitaminin üreme sistemi üzerine olan etkileri
Doç. Dr. Cemil KAYA | 12 Eylül 2019, 01:10 | 2558

D vitamini terimi, vitamin aktivitesini paylaşan iki ana moleküler türü içerir: kolekalsiferol (D3 vitamini, kolesterolden türetilmiş ve hayvan organizmaları tarafından sentezlenmiştir) ve ergokalsiferol (sebzelerde bulunan ergosterolden türetilen D2 vitaminidir). D vitamininin endojen sentezi, 290 ve 315 nm arasındaki dalga boylu mor ötesi radyasyona maruz kalmayı gerektirir ve hem bireyin özelliklerine (cinsiyet ve fenotip, ağırlık gibi) ve çevresel faktörlere bağlı olarak çeşitli faktörlerden etkilenir (derecesi Fiziksel aktivite, enlem, mevsim, güneş ışığına maruz kalma süresi, kirlilik, güneşten koruyucuların ve takviyelerin kullanılması). Yaşlanma ile, epidermis tabakasındaki D vitamini sentezi daha az verim alır; Crohn hastalığı, kistik fibroz, ülseratif kolit, karaciğer ve böbrek bozuklukları ve bazı farmakolojik tedaviler gibi bağırsak malabsorpsiyonu ile ilişkili hastalıklar, vitamin D eksikliğinin gelişimine katkıda bulunabilir.

D vitamini serum düzeyleri polikistik over sendromunda (PKOS) düşük düzeydedir. D vitamini takviyesi PKOS lu hastalarda insulin direnci ve fertilite tedavileri üzerine olumlu etki yapmaktadır(1-12).  Ayrıca infertil miyomu olan hastalarda D vitamini düzeyleri düşük olarak saptanmıştır. Erkeklerde de düşük ya da yüksek D vitamini düzeyleri anormal sperm parametreleri ile ilişkili bulunmuştur.D vitamini yumurtalıklarda granuloza hücrelerinde  hormon biyosentezi üzerinde ve bağışıklık sisteminin regulasyonunda önemli etkilere sahiptir. D vitaminin endometrium, decidua, plasenta ve hipofizde reseptörleri bulunmaktadır. 


Vitamin D ve üreme sistemi üzerine olan etkileri

Polikistik Over Sendromu ve D vitamini

PKOS, üreme döneminde kadınlarda en sık teşhis konan endokrinolojik bozukluktur PKOS çok heterojendir ve klinik semptomlar ile biyokimyasal bozukluklar arasındaki neden-sonuç ilişkisini belirlemek genellikle mümkün değildir [ 24 ]. PKOS'lu kadınlarda D vitamini eksikliği (<20 ng/mL) çok yaygın olup PKOS'lu kadınların%67-85'inde  D vitamini düzeyleri düşüktür[ 44 ] [ 73 ]). D vitamini yetersizliğinin insülin direnci ve obezite gelişmesine katkıda bulunabileceği ileri sürülmektedir[. 75  [ 78 ]).

D vitamini PKOS lu hastalarda granulosa hücrelerinde steroidogenezi etkileyerek ve foliküler düzeyde FSH duyarlılığını arttırarak folikül gelişimini olumlu yönde etkilemektedir.Serum vitamin D ile AMH düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.PKOS'da vitamin D takviyesi proinflamatuar glikolizasyon son ürünlerini bağlayarak serumdan uzaklaştıran, glikolizasyon son ürün reseptörlerini (sRAGE) arrtırmakta ve proinflamatuar etkiyi azaltmakta, anti-inflamatuar etki sağlamaktadır. PKOS lu   hastalarda obezite, yağ dokusunda  D vitamini birikimi ve bu hastaların hirsutizm nedeni ile güneşlenmekten kaçınmaları sonucunda D vitamin düzeyleri düşmektedir. PKOS da vitamin D takviyesi sRAGE düzeylerini arttırarak antienflamatuar bir etki yaratmakta ve yüksek AMH düzeylerini düşürerek folikülogenezis üzerine olumlu etki yapmaktadır.Ayrıca PKOSda artmış kan basıncı, yüksek lipid düzeyleri, insulin direnci ve metabolik sendrom düşük D vitamini düzeyleri ile ilgili bulunmuştur. [ 27 , 28 , 29 , 30 ]. Vitamin D takviyesi insülin reseptörü ekspresyonunu ve insülin sekresyonunu uyararak insulin direnci üzerine olumlu etki sağlamaktadır [ 31 ].

PKOS infertilte çalışmasında serum D vitamini düzeyleri ile folikül gelişimi, gebelik oranları ve vücut kitle indeksi (VKİ) arasında kesin bir pozitif korelasyon saptanmıştır [ 28 ].Başka bir çalışma, obez kadınlarda PCOS'lu hastalarda serum vitamin D konsantrasyonunun belirgin şekilde düşük olduğunu göstermiştir ki bu da PKOS da vitamin D nin rolunu desteklemektedir(32).Elde edilen bulgular ışığında, PKOS tedavisi şemalarına vitamin D takviyesi düşünülebilir. İnfertil PKOS'lu 100 kadında, 6 ay süreyle metformin 1500 mg / gün artı kalsiyum 1000 mg / d ve D vitamini 100000 IU / ay alımını takiben vücut kitle indeksi (VKİ) önemli ölçüde azaltılmış, follikül gelişimi ve  olgunlaşması ve hiperandrojenizmin tek başına 1500 mg / d metformin ile tedavi edilenlere kıyasla daha iyi oranda saptanmıştır. 

PKOS ve vitamin D ilişkisi

Miyomlar ve D vitamini

İnfertil miyomu olan hastalarda serum D vitamini düzeyleri düşük olarak saptanmıştır.  Halen yürütülen hayvan çalışmalarında, miyom tedavisinde düşük kalsemik etkinliğe sahip bir D vitamini analoğu olan parikalsitolün muhtemel terapötik kullanımı hakkında çalışmalar devam etmektedir.
 
Endometriozis ve D vitamini

Deney hayvan çalışmalarında "1-alfa, 25-dihidroksivitamin D3, neovaskülarizasyonu inhibe ederek ve matriks metalloproteinazın düzenlenmesini değiştirerek endometriyotik implantları geriletmiştir. D vitamininin endometriozis üzerindeki etkisi daha ziyade immünomodülasyon şeklinde ortaya çıkmaktadır. Yüksek serum vitamin D düzeyleri periton boşluğuna geçen endometrium hücrelerinin bozulmasına neden olmakta ve bu durum endometriozis gelişme riskini 4.8 kat arttırmaktadır. Diğer yandan D vitamini kistlerde neovaskularizasyonu inhibe ederken peritonda yer alan endometrial hücrelerin endometriozis geliştirme potansiyelini arttırıcı etki yapmakta görünmektedir.Endometriozis D vitamini ilişkisinde sonuçlar çelişkili ve karmaşıktır. 

Prematür Yumurtalık Başarısızlığı-Yetmezliği

Kadınların 40 yaşından önce menopoza girmeleri serum vitamin D düzeyleri ile ilşkili olabilir. AMH,yumurtalık rezervinin bir parametresi olarak yaygın olarak kullanılmaktadır [ 43 ]. Çocukluk çağındaki fizyolojik dalgalanmalardan sonra sekiz yaşına gelindiğinde AMH stabilize edilir ve daha sonra yaşamın 25 yaşından başlayarak menopozun başlangıcına kadar azalmaya başlar [ 42 ]. AMH, gonadotropinler ile uyarıdan bağımsız olarak yumurtalık granüloza hücreleri tarafından üretilir, fakat yukarıda belirtildiği gibi, Vitamin D takviyesi ile arrtırilabilir. Bu, yumurtalıklarda birincil foliküllerin uyarılmasından ve bunların FSH etkisine girmesinden kaynaklanır.  Bir başka çalışmada serum vitamin D düzeyleri ile total testosteron ( p <0.001) ve serbest androjen indeksi ( p <0.001)arasında  pozitif korelasyon saptanmıştır. Buna göre vitamin D ovaryen androjen aktivitesinin düzenlenmesiyle doğurganlık üzerine olumlu katkıda bulanabilir [ 44 ]. D vitamininin AMH düzeyi ve folikül gelişimine doğrudan etkileri, in vitro çalışmalarda da doğrulanmıştır [ 45 ]. Vitamin D ile AMH arasındaki korelasyon, 40 yaş üstü hastalarda devam etmektedir ve bu durum çok merkezli bir çalışmada doğrulanmıştır. Araştırmacılar, D vitamininin AMH üretimi üzerine doğrudan etkisi olduğunu ve böylece daha yüksek konsantrasyonda olan hastalarda over rezervinin daha uzun süre korunabileceğini ileri sürmektedirler. [ 46 ]. Bu veriler, anormal yükselmiş AMH düzeyleri olan PKOS hastaları için geçerli değildir - daha önce belirtildiği gibi, PKOS da vitamin D  AMH düzeyi normalizasyonu ile sonuçlanmaktadır [ 26 ].

Erkek İnfertilitesi Faktörü
İnfertilite kliniğini ziyaret eden erkekler Vitamin D preparatları ile tedavi edilmeli mi?


Yakın tarihli çalışmalarda, sperm sayısının, motilitesinin, testisin histolojik yapısının ve spermatogenezin serum vitamin D düzeyinden ziyade uygun serum kalsiyum ve fosfor düzeylerine daha fazla bağımlı olduğunu kanıtlamıştır [ 47 ]. Vitamin D 1-α-hidroksilaz [1α (OH) ase (- / -)] delesyonu olan farelerde ciddi fertilite anormallikleri, vitamin D takviyesi olmaksızın diyet modifikasyonu ile tersine dönmüştür.  Spermatojenik hücrelerin çoğalmasının, kalsiyum bağımlı siklin E ve CDK2  ve aktif D vitamini eksikliğinin direkt bir etkisi olmayan p53 ve p21 ekspresyonunun düzenlenmesiyle azaldığını ileri sürülmüştür. İnsan deneklerinde de benzer sonuçlar bildirilmiştir. 300 erkek üzerinde yapılan bir araştırmaya göre, D vitamini tedavisi hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu ve sperm hareketliliğini arttırmış ı ve olgun sperm hücrelerindeki akrozomal reaksiyonları uyarıcı etki ortaya çıkarmıştır.Vitamin D  serum düzeyleri sperm hareketliliği arasın pozitif ilişki saptanmıştır (48 , 49 ].

Oligolu, asteno-, terato- ve normospermi olan infertil erkekler, aynı yaştaki sağlıklı kontrollere kıyasla, osteoporoz riski yüksek olan ve testosteron ve serum vitamin D konsantrasyonuna orantılı olarak daha düşük kemik mineral dansitesine (KMY) sahip erkeklerdir.  VD konsantrasyonu ile sperm motilitesi ve morfolojisi arasında güçlü ve pozitif bir korelasyon bulunmuştur ( p <0.05). Çalışmalara [ 47 ] göre, bu durm doğrudan vitamin D etkisine bağlı olmayıp daha ziyade vitamin D nin iyon homeostazındaki rolüne bağlıdır.(51) Danimarka'da 307 doğurgan erkek üzerinde yapılan bir başka çalışmada ise testosteron ve serum vitamin D arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Ancak düşük serum vitamin D düzeyleri daha kötü sperm parametreleriyle ilişkili bulunmuştur [ 52 ].Vitamin D ve erkek infertilitesi ilişkisi endometriozisde olduğu gibi bir ölçüde karışık ve çelişkili görünmektedir.

Vitamin D ve In Vitro Fertilizasyon (IVF) Üzerindeki Etkisi

IVF ve vitamin D ilişkisi uzun yıllardır ilgi çekici konuların başında gelmiştir ve halen de devam etmektedir.  Klinik gebeliği olan hastalarda vitamin D düzeyleri,  erken spontan düşük ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.IVF tedavisinin başlangıcında serum vitamin D düzeyleri yüksek olan hastalarda başarı oranları düşük olanlara kıyasla daha yüksek olarak saptanmıştır.  Oosit verici-alıcı 99 çiftin katıldığı bir araştırmada,  D vitamini düşük  alıcılar arasında nihai canlı doğum oranları% 31 iken, D vitamini takviyesi alan alıcılar arasında% 59 olarak tespit edilmiştir. 

Vitamin D ve Endometrium-Gebelik İlişkisi
 
Gebeliğin ilk aşamasında D vitamini (esas olarak vitamin D3, anne kanındaki baskın form), sitokin metabolizmasının düzenlenmesinde ve bağışıklık sisteminin modülasyonunda rol alır ve böylece embriyo implantasyonuna katkıda bulunur. Vitamin d, lenfosit T ve antijen sunan hücrelere karşı güçlü bir immüno-modüle edici aktiviteye sahiptir [ 58 ].

Annelerdeki ve emzirilen bebeklerde D vitamini eksikliği, doğal ışık eksikliğinden dolayı, bazı İskandinav ülkelerinde, özellikle kışın, sık orata çıkmaktadır[ 59 ]. Bununla birlikte, D vitamini eksikliği, güneşli iklimli ülkelerde bile gebelik sırasında çok yaygındır ve preeklampsi ve gestasyonel diabetes mellitus gelişme riski ile ilişkilidir.  Düşük doğum kilosu, iskelet gelişiminde bozulma ve solunum yolu enfeksiyonları ile allerjik hastalıklar, yaşamın ilk yıllarında genellikle annenin diyetinden yetersiz miktarda D vitamini katkısı ile ilişkili bulunmuştur.Yakın zamanda yapılan bir sistematik gözden geçirme sonucunda, gebelik sırasında maternal takviye preeklampsi yanı sıra preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı riskini azaltmaktadır [ 60 ]. Farklı ülkelerde yeterli miktarda alım yapılması konusunda fikir birliği olmamasına rağmen ( Tablo 3 ), 600 IU / gün dozunda (15 μg / gün) tüm gebe kadınlara D vitamini takviyesi önerilmektedir [ 57 ].

Yüksek serum vitamin D  seviyeleri ve türevleri, gebeliğin 1. trimesterinde insan desidua'sında bulunur ve implantasyon sürecindeki embriyonun lokal immünolojik etkileşimlerinde rol oynar.  D vitamininin immüno-modüle edici rolü, 1.trimester desiduadan izole edilen NK hücrelerinin (Doğal Killer CD56 + ve ) stimülasyonu ile de doğrulanmıştır. VD 2 veya VD 3 ile 28 saat kuluçkadan sonra, hücreler, granülositlerin ve makrofajların koloni uyarıcı faktörü, interlökin 6, Tümör Nekroz Faktörü daha düşük üretimini ve Cathelicidin Antimicrobial Peptide (CAP) için mRNA ekspresyonunda bir artış sergilemişlerdir. Çalışma sonuçları, implantasyon sırasında anne ile embriyonun bağışıklık sistemi arasında parakrin bir şekilde tepkimeleri modüle eden ilk üç aylık dönemdeki D vitamininin aktif formunun arttığını kanıtlamıştır. 

 Vitamin D ve oosit ilişkisi

Foliküler sıvı D vitamin düzeyleri ile matur oosit, fertilizasyon, implantasyon ve klinik gebelik kıyaslamalı çalışmalarda sonuçlar henüz karışık görünmekte olup örnekleme sayısı fazla homojen hasta gruplarında yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

D vitamininin rolü üzerine güncel araştırmalar; polikistik over sendromu, miyom ve infertilite, uygunsuz sperm parametreleri, ıvf ve düşük gibi durumlarda D vitaminin  önemli rol oynadığını düşündürmektedir.  D vitamini destek tedavisi, özellikle düşük D vitamini düzeyi olan(<20 ng/mL) obez, insülin dirençli PKOS'lu kadınlarda ve oligo- ve astenozoospermi olan erkeklerde önerilmektedir.

 


Sağlıklı günler dilerim
Doç.Dr.Cemil Kaya